המחלקה לכלכלה נוסדה בשנת 1949, עם עלייתו ארצה של דן פטינקין משיקגו. קדמה לכך, מאז 1936, הוראת הכלכלה של ארץ ישראל והמזרח התיכון על ידי אלפרד בונה, והוראת הסטטיסטיקה (ובכללה הכלכלית) על ידי רוברטו בקי מראשית שנות הארבעים. דן פטינקין קנה לעצמו עד מהרה שם בעולם בספרו: Money, Interest and Prices" (1965)", שהציג סינתזה של תיאורית הכסף והערך והפך לאחד הספרים הקלאסיים בכלכלה.
בתוך שנים ספורות נבנתה בירושלים מחלקה חזקה ומגוונת בתחומי הכלכלה, ממנה יצאו מרבית הכלכלנים האקדמיים במשרדי הממשלה ("נערי פטינקין" בפי הציבור) ובמגזר העסקי, ורבים ממורי הכלכלה באוניברסיטאות האחרות בארץ. פטינקין, יחד עם סיימון קוזנץ וכלכלנים מובילים נוספים, הקימו את המכון למחקר כלכלי בישראל על שם מוריס פאלק, שערך – במשותף עם המחלקה לכלכלה – את מחקרי היסוד על כלכלת ישראל ושעוסק עד היום בחקר אמפירי בשאלות הכלכליות העומדות על הפרק בישראל. בשנת 1991 הוקם המכון לחקר הרציונליות ותיאורית ההחלטות האינטראקטיביות, בהנהגת פרופ' ישראל אומן ופרופ' סרג'יו הרט. המכון משמש מוקד לחוקרי המחלקה (כמו גם למתמטיקאים, אנשי מדעי המחשב, פסיכולוגים ועוד) שעוסקים בתיאוריה כלכלית ובהשקה בין כלכלה ותחומי ידע אחרים.
המחלקה טיפחה אם כן לאורך השנים מסורת של מחקר הן תיאורטי והן אמפירי, כמו גם מעורבות בהתווית מדיניות כלכלית, בהתאם לדרך שהתווה פטינקין.
בזכות זאת, רבים מבני המחלקה זכו בפרסים חשובים:
- בפרס נובל בכלכלה זכה ישראל אומן בשנת 2005, בשנת 2021 זכה ג'וש אנגריסט.
- בפרס ישראל במדעי החברה זכה לא אחר מאשר דן פטנקין בשנת תש"ל.
- בפרס ישראל בכלכלה זכו מספר לא מבוטל מהסגל האקדמי של המחלקה. בשנת תשמ"ז זכה מנחם יערי, בשנת תשנ"ד זכו מיכאל ברונו וישראל אומן. לאחר מכן, בשנת תשס"ז זכה ניסן לויתן, וכן, לאחר מספר שנים זכה גם סרג'יו הרט בשנת תשע"ח.
- פרס אמת בכלכלה נקטף על ידי ישראל אומן ומנחם יערי בשנים 2002 ו-2012 בהתאמה.